本文来自微信公众号：科学大院（ID：kexuedayuan），作者：朱钦士（美国南加州大学医学院），封面：东方IC
上篇文章中我们介绍了引起衰老的“自由基”理论（自由基，活性氧……它们真是衰老的罪魁祸首？），发现长久以来人们的观点可能是错误的，并不是体内的活性氧越少，就会老得越慢。
那么，我们是不是就可以不用吃那些富含“抗氧化物”的食物（例如蔬菜和水果）了呢？不，它们对于健康依旧是有益处的，甚至可能延缓衰老，只不过，这种益处的原因不在于抗氧化，而在于那些食物中含有信息分子，可以模拟“小冲击”的作用。
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我们需要一些“小冲击”
上文说到，活性氧并不完全是“坏东西”，在适当的浓度下，它们对身体还有“好处”。这是衰老的“活性氧理论”难以解释的。活性氧理论只注意活性氧的破坏作用，认为身体只是被动地应付，所以会得出活性氧的浓度越高，动物的寿命就会越短的结论。这种想法和汽车开久了会变旧，最后报废的情形没有本质的区别。
但是生物并不是汽车。汽车没有自我修复的能力，而生物在亿万年的演化过程中，面对各种逆境，如干旱脱水、食物匮乏、极冷极热、微生物感染等，早就发展出了主动调节自身的生理活动，以维持生存率的能力。一些对身体有害的刺激，只要强度不太大，可以激活和增强身体的这种主动防御能力。
这个想法也得到了大量事实的支持。体育锻炼增加活性氧的产生，却使人活得更健康就是最明显的例子。
对酵母进行热处理、短暂的高浓度盐水处理、限制氨基酸和葡萄糖的供给，都会延长酵母的寿命[6]。
对于多细胞动物线虫和果蝇，多次、短时间的热处理（相当于让果蝇“发高烧”），短暂缺水，暴露于一定浓度的丙酮或者乙醇、高浓度的氧、一定强度的辐射、以及低浓度的百草枯，都会延长它们的寿命[7]。
热处理人皮肤的成纤维细胞（一星期两次，每次41度1个小时）能增加细胞中的热休克蛋白的数量，增加蛋白酶体的活性，提高它们对辐射和乙醇的抵抗性。
限食，即减少动物的食物供应30%左右，也可以延长许多生物的寿命，包括酵母、线虫、果蝇和小鼠。身体把食物的欠缺当作是一场“危机”，做出多方面的调整，使得能量的使用更加有效，更多地用于体细胞，特别是神经细胞的存活，延缓生长和繁殖活动，修复系统工作更有效率等等[8]。
同样，活性氧本身的确对身体有破坏作用，但同时活性氧也是信息物质，可以告诉身体：“有逆境啦！”，身体接收到活性氧的信号后，就会主动增高自己的防御机制，对各种逆境的抵抗能力都增强。
在这些事实的基础上，Edward J Calabrese等科学家提出了与衰老的活性氧理论思路不同的“小冲击理论”（Hormesis）[9]。
Edward J Calabrese （图片来源：www.umass.edu/sphhs/person/faculty/edward-j-calabrese）
这种理论认为，对于各种低强度的对身体不利的刺激，即暂时性的、强度不高的“逆境”，身体并不只是被动地应付，而是能够主动调整自己的生理活动，增强身体总的抵抗能力，因此对其它的冲击的抵抗作用也会增强。换句话说，小强度的伤害性刺激，包括活性氧，不是只有破坏作用，它们还是重要的信息分子，激活和增强身体的防御机制，反而会使生物的身体更健康，活得更长。
我们的祖先也早就认识到“小冲击”对于健康的重要性，认为生活中有“三分饥寒”对于健康是有好处的，而饱食和舒适的生活则容易使人生病。用冷水洗澡、冬泳（相当于“冷处理”）、“桑拿”（相当于“热处理”），如果使用得当，也是增进人健康的方法。
在认识这些事实的基础上，我们应该对衰老的活性氧理论进行修改：高浓度的活性氧，例如高剂量的电离辐射（原子弹爆炸和放射性物质大量泄漏产生的辐射）超出了身体的应付能力，对身体的确有害，会缩短人的寿命。
在这个意义上，衰老的活性氧理论是正确的。但是在多数情况下，由于人体内抗氧化系统的作用，我们身体中活性氧的浓度远不到身体不能应付的程度，其轻度的升高反而会对身体产生有益的刺激，增强身体全面的防御机制，因此对其它有害刺激的抵御程度也会提高，使肌体活得更健康。把衰老的活性氧理论和“小冲击理论”结合起来，才是对活性氧作用的全面认识。
在这种情况下，不服用“抗氧化剂”，暂时升高的活性氧自会由身体增强的防御机制来处理，包括抗氧化酶活性的增加。而服用“抗氧化剂”，会在这些活性氧的数量增加并发挥信息分子作用之前就将其压下，结果会和人们所希望的“好处”相反，就像实验结果所显示的那样。
既然如此，为什么富含“抗氧化物质”的蔬菜水果又对人的健康有益呢？
“小冲击”如何使我们获益？
蔬菜水果中的“多酚物质”（polyphenols）如花青素（anthocynin）和白藜芦醇（resveratrol）就被归结为“抗氧化物质”，它们对健康的好处也被解释为由于它们的“抗氧化”能力。其实白藜芦醇等物质对健康的益处并不是由于它“抗氧化”，而是作为信息分子的作用[10]。
为了理解这一点，我们下面简要地介绍一些“小冲击理论”工作的分子机制。
当生物处于逆境时，身体有两个重要的指标会发生变化。一是细胞内能量水平降低，另一个是细胞内氧化程度增加。
高能分子ATP（三磷酸腺苷）“交出”能量后，会变为ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。ATP的消耗自然会增加AMP/ATP的比值，或者ADP/ATP的比值。而NADH是还原状态的“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”，它被氧化后会变为氧化型的NAD+。细胞内氧化程度增加时，NAD+/NADH的比值会增加。这两个指标都是可以被细胞感知的。
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AMP/ATP的比值，或者ADP/ATP的比值的增加会被“AMP依赖的蛋白激酶”（英文简称AMPK）所感知。AMPK在各种生物中广泛存在，从酵母到人，其结构高度一致，是调节能量代谢状况的重要蛋白。AMP分子或者ADP分子结合到这个蛋白分子上时，会激活它的蛋白激酶的活性，相当于告诉细胞：“能量不足！”。AMPK被活化后，能够使细胞内的许多蛋白磷酸化，改变它们的性质，或者通过它们改变各种基因的表达状况，提高细胞的防御能力。
用去氧葡萄糖干扰线虫对葡萄糖的利用时，线虫会增加对脂肪酸的氧化，活性氧也明显增加，但是线虫的寿命反而延长。这是通过限食来增加线虫的寿命，其结果符合小冲击理论的预期。而敲除线虫的AMPK（在线虫体内叫AAK-2）的基因，限食延长寿命的作用就消失，表明AMPK在激活线虫抵抗力中起重要作用。
NAD+浓度的增加时，会使 “NAD+依赖的蛋白激酶”被激活。这个酶的基因最先在酵母的突变体研究中被发现，增加这个酶基因的拷贝数可以延缓酵母的衰老，使酵母能够分裂更多的次数。这个酶被取了一个很模糊的名字，叫“沉默信息调节因子”sir2，是silent information regulator 2 的简称。随后的研究发现，所有的生物都含有这个基因，改称为Sirtuin，简称SIRT。人体有7种SIRT蛋白，分别叫做SIRT1到SIRT7。其中研究的比较详细的是SIRT1[11]。
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SIRT1是一种“去乙酰酶”（deacetylase），即能够除去蛋白质分子中赖氨酸残基侧链上的乙酰基。除去乙酰基后，赖氨酸侧链上的正电荷就暴露出来，使蛋白质的性质发生变化。如果被去乙酰化的蛋白是与DNA结合的组蛋白，由于组蛋白的正电荷增多，与带负电的DNA结合就会增强，染色质的结构会更为紧密，使许多基因关闭。
除了组蛋白，SIRT1还能够把其它蛋白上的乙酰基去掉，改变他们的功能，在细胞的能量代谢中也起重要作用。在NAD+存在的情况下，SIRT的蛋白激酶的活性被激活，能够使细胞内的许多蛋白磷酸化，改变它们的活性，或者通过它们改变细胞基因的表达状况，增强细胞的防御能力。酵母的sir2基因被敲除以后，限食延长酵母的寿命的效果也不会出现，表明sir2基因也在限食延长寿命过程中的重要作用。
白藜芦醇（resveratrol）是存在于红酒（实为酿红酒的葡萄）、蓝莓和花生中的一种化合物，能够活化SIRT1蛋白的基因和AMPK蛋白的基因，因而能够在不限食的情况下模拟限食的效果，延长酵母、线虫、和果蝇的寿命。因此白藜芦醇对动物的益处，并不是它的“抗氧化作用”[12]。
白藜芦醇 （图片来源：https://baike.so.com/doc/5397256-5634550.html）
雷帕霉素（rapamycin）是一种免疫抑制剂，例如用在器官移植后抑制排斥作用，后来发现它能够延长酵母、线虫和果蝇的寿命，甚至有报道它还能够延长小鼠的寿命。哺乳动物体内直接和雷帕霉素结合的蛋白叫做mTOR，是“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”的简称。
mTOR也是蛋白激酶，在生物的能量代谢中也起重要作用。与AMPK和Sirtuin蛋白的激活与寿命延长相反，mTOR活性的降低才与寿命延长有关。雷帕霉素就是通过抑制mTOR的活性而实现其延长寿命的效果的[13]。
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AMPK、sirtuin和mTOR都是与动物寿命延长有关的重要分子，它们之间也彼此相互作用。例如AMPK就能够增加sirtuin的活性和抑制mTOR的活性。生物的信号传递网是极为复杂的，对这些蛋白的研究文献虽然已经数以万计，但是对完全理解这些分子在寿命延长中的作用还有相当距离。
不过从已经获得的研究成果来看，“小冲击”对生物防御机制的增强作用是通过生物的反应分子和效应分子来实现的，即通过生物复杂的信息传递通路，改变基因的表达方式来发挥作用。蔬菜和水果中许多对身体有益的成分，很可能也是作为信息分子来调节细胞内基因表达的方式，影响生物的健康状况。
在这方面，有的科学家还提出了一个有趣的假设，即像白藜芦醇这样的分子，可能是植物在逆境条件下生成的，其目的是为了增强植物自身的抵抗力。植物也有SIRT蛋白，白藜芦醇在植物中的作用也许也包括激活植物的SIRT蛋白。
植物中的许多成分，包括中草药中的药效成分，有些也许也是植物自身的信息分子，动物摄入后也会起到信息分子的作用。如果使用得当，这些分子也会对动物产生有益的效果[14]。
结语
客观世界常常比我们想象中要复杂。在人类认识事物的过程中，也经常会有“简单化”和“一面倒”的情况。这是人类认识过程中的正常现象，对活性氧的认识也是如此。一旦发现有新的事实揭示出了事物的另一面，我们的思想和行动也应该做相应的调整。
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