60多年前的一次发现,掀开了一种致命蛋白的面纱,也给阿尔茨海默病研究带来了鲜见的启发。本文来自微信公众号:环球科学(ID:huanqiukexue),作者:罗丁豪,题图来自:视觉中国

1956年,美国马萨诸塞州,莫里斯·拉本(Maurice Raben)给天生身材矮小的孩子们送来了福音。这位生理学家终于从脑垂体(pituitary gland)中,分离出了人类生长激素。正是这种激素,在将来的30年间,为全世界30万深受生长激素缺乏症的人排忧解难,让本来只能长到1.3米的患者们,获得了正常的身高。

然而,对于其中一部分患者来说,生长激素疗法带来的却是死亡。在接受过生长激素注射的患者中,至少有200人死于一种叫“克雅氏病”(Creutzfeldt-Jakob disease)的疾病。科学家在这些死者的脑内发现了阮病毒(prion),这正是牛群中“疯牛病”、羊群中瘙痒症的致病因子。

已有的证据都表明,这些阮病毒掺杂在注射液里,在患者接受生长激素疗法时进入他们的血液,随后入侵大脑。阮病毒是阮蛋白(prion protein,自然存在于大脑内)错误折叠的产物。然而,少量的阮病毒就能引起正常折叠的阮蛋白转为错误结构,并产生聚集。

这样的“自我复制”持续进行,如同病毒一般,在大脑内生根发芽,繁衍生息,最后扩散至整个脑部,导致死亡。

图1:克雅氏病死者的大脑(左)与正常逝世死者的大脑(右)对比

1985年开始,多国政府禁止生长激素疗法。然而,故事到这里并未结束。2015年,一项发表于《自然》的研究在8位死于克雅氏病的死者脑中发现了β淀粉样蛋白[1]

这种阿尔茨海默病中的标志性蛋白,拥有类似于阮病毒的传播机制:少数淀粉样蛋白“种子”(即错误折叠的β淀粉样蛋白低聚物)能诱导其他β淀粉样蛋白以错误结构聚集,持续“自我复制”。


这些错误折叠的低聚物能在大脑中沉降,形成具有神经毒性的斑块,从大脑深处的海马体开始,逐渐向外腐蚀整个大脑。记忆、身份认知、意识,乃至生命,渐渐随着神经元的死亡而消逝。

图2:伦敦大学学院(UCL)的约翰·科林奇(John Collinge)等人在克雅氏病死者脑内发现了β淀粉样蛋白斑块(红色箭头);阮病毒斑块则以蓝色箭头标出。

重要的是,这8名死者都在上世纪中旬接受了生长激素疗法:β淀粉样蛋白的出现,是否是因为生长激素注射液中,本身就混杂了β淀粉样蛋白呢?保险起见,研究团队又在同年龄段的116名阮病毒感染患者脑内寻找β淀粉样蛋白的踪迹。

结果显示,这一百多人的脑内,几乎没有β淀粉样蛋白聚集。论文作者团队在阿尔茨海默病领域种下了疑问:他们的研究结果,是否意味着这些毒性蛋白可以通过注射的方式,进入人体,入侵大脑呢?

这篇轰动一时的《自然》论文,其实并非探究这个话题的先驱。早在2006年,德国图宾根大学(University of Tübingen)的研究团队就在《科学》上发文,表示如果将阿尔茨海默病患者的大脑提取物稀释,并注射到小鼠的脑内,能直接引起β淀粉样蛋白的聚集[2]

2010年,这支研究团队又发现,即使在小鼠的腹膜内(intraperitoneal)注射β淀粉样蛋白溶液,也能诱发大脑产生β淀粉样蛋白聚集,只不过发病速度相比于直接在脑内注射更慢[3]。在2015年的《自然》论文发表之后,陆续有研究进一步验证,克雅氏病死者的大脑中有异常高的β淀粉样蛋白聚集水平。这段时期,“阿尔茨海默病能人传人”的报道屡见不鲜。

不过近日,《柳叶刀·神经学》发表的一篇论文结合此前数年的发现,重新探讨了阿尔茨海默病能否传染,并且给出了与此前相反的答案[4]。在这篇论文里,伦敦大学学院(UCL)英国痴呆症研究所(UKDRI)巴尔特·德斯特鲁帕(Bart De Strooper)教授的团队总结了过去十多年来,关于阿尔茨海默病“人际间传染”的证据。

作者写道,并没有证据表明阿尔茨海默病本身可以人传人,而上述“感染”案例出现的真正原因,很可能是被污染的手术工具传播了β淀粉样蛋白,并在患者的神经系统内种下异常蛋白的种子。

在过去几年中,有多项报告称病人因在手术中接触了被污染的工具,而受到感染。在这之中,有10名病人在手术施行时还未满5岁。他们在30~57岁间,陆续因大脑皮质内淀粉样蛋白堆积导致的颅内大出血逝世——这类淀粉样蛋白造成的颅内大出血,通常不会在如此年轻的病人身上出现。

因此,这些死者脑内的淀粉样蛋白沉淀,极有可能是在当年的神经内科手术中,由医疗器械传入神经系统的。

研究者表示,2015年至今报告的74例病例中,有57例都在50岁以下,而阿尔茨海默病发病的年龄,大多数情况下都高于50岁。因此,这些报告敦促我们尽快进行更多相关研究,同时避免医疗器械污染造成的β淀粉样蛋白传播。

但是,除了可能的手术器械传播,这篇论文也没有发现任何其他可能的β淀粉样蛋白传播途径。与小鼠不同,外周(例如除大脑以外的血液和淋巴液循环)进入的β淀粉样蛋白,在人体中或许并不会致病。

通过分析在1968年到2012年接受输血的1465845名病人数据,他们发现,至少有42254(2.9%)名病人接受的血液中,含有之后20年内确诊神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)的捐献者的血液。然而,这些病人的数据表明,输血很可能不会传播β淀粉样蛋白,也更不会传播阿尔茨海默病。

从目前的信息来看,“阿尔茨海默病是传染病”的说法,自然是无稽之谈。作者团队在论文结论中表示,如今,我们没有任何神经退行性疾病(克雅氏病除外)能通过人—人途径传播的确凿证据。尽管如此,我们仍需注意到,大部分相关的研究都出现在近五年,也就是那篇《自然》研究发表之后。

而阿尔茨海默病的病程是十分长久的,在一些病例中,从β淀粉样蛋白开始堆积,到患者发病,可能需要数十年。因此,我们应意识到阿尔茨海默病潜在的传播风险,并建立长期追踪研究——生长激素疗法的弥天大错,我们可不能再犯了。

参考文献:

[1] Jaunmuktane, Z., Mead, S., Ellis, M. et al. (2015). Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature 525, 247-250. https://www.nature.com/articles/nature15369.

[2] Meyer-Luehmann, M., Coomaraswamy, J., Bolmont, T. et al. (2006). Exogenous Induction of Cerebral ß-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host. Science 313, 1781-1784. https://science.sciencemag.org/content/313/5794/1781.abstract.

[3] Eisele, Y. S., Obermüller, U., Heilbronner, G. et al. (2010). Peripherally applied Abeta-containing inoculates induce cerebral beta-amyloidosis. Science 330, 980-982. https://science.sciencemag.org/content/330/6006/980.

[4] Lauwers, E., Lalli, G., Brandner, S. et al. (2020). Potential human transmission of amyloid β pathology: surveillance and risks. The Lancet Neurology 19: 872-78. https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30238-6/fulltext.

本文来自微信公众号:环球科学(ID:huanqiukexue),作者:罗丁豪