本文来自公众号：果壳（ID：Guokr42），作者： 麦麦，题图来自：东方IC
去年 11 月，贺建奎与他的基因编辑婴儿震惊了社会和学术界；随后，他在第二届国际人类基因组编辑峰会上，介绍了研究的方案与结果。不过，他的论文一直没有在任何的学术期刊或媒体上公开，人们对该研究的了解也始终有限。
12 月 3 日，《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）独家披露了贺建奎论文的手稿。这篇论文未经发表，标题是《HIV 抗性基因编辑双胞胎的诞生》（Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance）。全文共 4699 词，通讯作者正是贺建奎。
《麻省理工科技评论》并没有公布这份论文手稿的来源，只说是在今年早些时候，“有个资源”给他们发来了微软文档版本的论文手稿。他们只公布了一些片段，没有放出全文；同时，他们找来了四位不同领域的专家，对论文进行了评论——他们都认为，这个研究非常糟糕。
此次披露的论文片段，大致包括以下两方面的问题：
1）实验具体结果
双胞胎的 CCR5 基因，编辑并非完全成功；无法证明胚胎中不存在“脱靶突变”和“嵌合体”的问题；没有证明双胞胎是否能够免于HIV感染。
2）研究相关信息
父母为何同意、医生是否知情、研究何时登记、资金从何处来、参与者具体有何贡献，这些问题仍不明晰。
结论无法用数据支撑
《麻省理工科技评论》公布了论文手稿中完整的摘要部分。摘要是对整个研究的简要介绍；然而，摘要里提到的内容，大部分却无法用论文中的数据来支撑。
1 CCR5 基因被成功地编辑了？
摘要中说道：“这对双胞胎的 CCR5 基因被成功编辑了。”
然而，根据贺建奎在论文中提到的结果，并不是编辑出了与自然的 CCR5 基因突变“相同”的结果，而仅仅是“相似”。
“相似”的结果，有可能无法为两个孩子带来 HIV 抗性。尤其是其中一个孩子，只有一个 CCR5 基因拷贝被删除了 15bp，另一个拷贝没有被修改，这最多只能带来一部分抗性——但这一部分有多大、有多小，我们也不知道。
加州大学伯克利分校的基因编辑专家费奥多尔·乌尔诺夫（Fyodor Urnov）表示，贺建奎声称复制了常见的 CCR5 基因突变，这是对事实数据的误读，用一个词来形容——故意的谎言。
2 真的对 HIV 免疫了吗？
贺建奎有没有采取某种方法，测试这对双胞胎是否能够抵抗 HIV 感染？
从公布的片段来看，没有。
贺建奎在讨论部分中提到，他们之后将通过血液测试双胞胎的 HIV 抗性。然而，基因编辑专家乌尔诺夫表示，早在胚胎移植前，这个检测就可以进行——也应当进行。
“他们可以使用一种目前已知的方法：在实验室的免疫细胞中引入相同的基因编辑，然后用 HIV 感染这些细胞。只有那些具有 HIV 抗性的 CCR5 基因突变的细胞，才能够存活下来。”
但贺建奎没有这样做。在仍不清楚胚胎是否能够免于HIV感染的情况下，他们就将胚胎移植入子宫，引发怀孕，创造出了基因编辑婴儿。
3 没有脱靶突变？
摘要中提到，他们没有观察到“脱靶突变”。
“脱靶突变”是指，利用 CRISPR 进行基因编辑时，那些不想被修改的基因，也可能不小心被突变了，这是目前 CRISPR 技术最大的问题之一。贺建奎在文稿中，具体阐述了脱靶效应的情况——在其中一个胚胎，他们检测到了一个可能的脱靶突变；但他们认为，这个突变应该不会产生实质的影响。
但问题在于，目前的技术很难检测出所有的脱靶位点；而且，我们也不可能检测胚胎上的所有细胞。
实验者从胚胎中取出一些细胞进行基因检测。但由于不能保证编辑过的胚胎，所有细胞的编辑结果都是一样的；因而，即使取出的细胞中没有检测到脱靶突变，也无法证明胚胎上的其他细胞是安全的——而实际上，恰恰是这些未经检测的细胞，留在胚胎里继续发育。这也是目前基因编辑婴儿的关键问题。
4 基因编辑一致吗？
无论是此次披露的论文手稿，还是去年贺建奎所做的演讲，他都没有正面讨论“嵌合体”的问题。
由于 CRISPR 很难在单个细胞的受精卵时期就开始工作；因此在最终的胚胎里，细胞的编辑结果可能不一致，可能有的细胞被编辑了，有的却编辑失败了。贺建奎只在手稿中写道：“所有样本的 CCR5 基因已进行了深度测序，以检测基因编辑的嵌合体情况。”除此之外，他并没有讨论嵌合体的具体数据。
不过，在文稿的“补充”部分，有一个结果图却提供了一些信息。
在双胞胎出生之后，贺建奎分别用她们的脐带血、脐带和胎盘的细胞，检测潜在的脱靶突变。根据 DNA 序列的结果，这三个部位的细胞，它们的 DNA 序列并不完全一致；也就是说，基因编辑在同一个胚胎中，也产生了不同的编辑结果。
宾夕法尼亚大学的基因编辑专家基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru）认为，这些胚胎是嵌合体。这意味着，她们身上可能只有一部分细胞具有 HIV 抗性；同时，也可能有一些未能检测到的脱靶突变，这些突变有可能会引起其他的健康问题。
对于嵌合问题，贺建奎并非一无所知。在去年的演讲中，他讨论了猴子实验的嵌合体分析结果。然而，他为什么没有在人类胚胎实验中进行这一检测；或者说，这部分的结果为什么缺失了，这仍然是一大谜团。
5 控制 HIV 疫情？
贺建奎在摘要中提到，人类胚胎基因编辑的治疗策略，有望“控制 HIV 疫情”。
论文手稿里提到了中国HIV感染的情况
然而，尤金集团科学主任丽塔·瓦瑟纳（Rita Vassena）用“荒谬”来形容这种想法：“公共卫生倡议、教育和广泛使用的抗病毒药物，已经被证明可以控制 HIV 疫情。”类似的，根据国家卫健委公布的数据，我国符合抗病毒治疗条件的感染者当中，接受治疗的比例为 86.6%，其中 93.5% 都能得到成功控制。
相比于风险仍未明晰的人类胚胎基因编辑，这些似乎才是防控艾滋病的更优手段。
疑团仍未解开
除此之外，《麻省理工科技评论》公布的其他片段，也反映了该实验中的一些问题。
1 父母为什么会同意？
此次进行基因编辑，是为了不让父母的 HIV 病毒“遗传”给孩子吗？
不是。
贺建奎在文稿中提到，参与实验的这对夫妇，只有父亲是 HIV 感染者；并且，在进行体外受精之前，已经通过彻底清洗精子移除了 HIV 病毒。换句话说，经过清洗的精子，只要进行常规的体外受精，就可以创造出不携带 HIV 病毒的胚胎。
因而，贺建奎的实验，其目的是让两个孩子以后可以免于 HIV 的感染。这并不是一个直接的、明确的益处，而付出的代价则是尚未可知的风险。那么，这对父母为什么会同意？
《麻省理工科技评论》猜测，一个原因可能是贺建奎为这对夫妇提供了辅助生殖。根据我国辅助生殖技术管理办法，HIV 携带者无法实施辅助生殖；贺建奎的实验，为他们提供了可能性。
类似的，《自然》杂志的子刊《自然·生物技术》在 1 月份发表了一篇关于贺建奎实验的讨论，其中也提到，这对夫妇可能受到了“过度诱导”：贺建奎为他们提供了所有费用，估计高达四万美元；这样的好处可能也会影响他们的决定。
2 医生知情吗？
根据文稿，总有十位作者参与了这项实验——但治疗病人的生殖医生和为婴儿接生的产科医生却不在其中。隐瞒这些信息，可能是为了模糊病人的身份、保护他们的隐私；但这却也引发了一个疑问：参与其中的医生，真的知晓了整个计划吗？
在年初公布的调查结果中，调查组提到，贺建奎团队曾策划他人顶替这对夫妇验血。之前，《华尔街日报》等媒体也有过类似的披露，他们怀疑，有的医生可能被欺瞒了，他们可能不知道自己参与了基因编辑婴儿的实验。而文稿中讨论移植哪一个胚胎时，也并没有提到医生的意见。
论文手稿中提到，在被告知了胚胎的基因信息之后，父母选择将两个被编辑的胚胎都进行移植
如果医生的确不知情，那么他们很难了解所有的情况，也就不能作出对病人最有利的选择。
3 婴儿的出生时间是准确的吗？
文稿中写道，这对双胞胎于 2018 年 11 月出生；但根据媒体和熟悉这项研究的人的说法，双胞胎应当是在 10 月份出生的。《麻省理工科技评论》猜测，这可能是为了保护双胞胎的信息，以免她们被轻易找到。
4 试验是什么时候登记的？
根据《麻省理工科技评论》的说法，文稿中关于伦理学讨论的部分极其简短。其中提到，研究已经在中国临床试验研究中心上进行了登记。
然而，斯坦福大学的法律学教授亨利·格瑞利（Hank Greely）提到，这是在 2018 年 11 月 8 日才登记的。彼时，双胞胎女婴很可能已经出生了，研究也即将公诸于众；登记可能只是为了增加论文发表的把握，而并非是正常的登记流程。
官方公布的调查结果中也提到，贺建奎通过他人伪造了伦理审查书。
5 研究资金从哪儿来？
论文里一般都会写明，谁为这项研究提供了资金，或者，研究者能从成果中获得什么经济利益。然而，这篇论文手稿中完全没有涉及到此。
贺建奎在去年的演讲中表示，研究的小部分测序使用了学校的经费，临床试验的所有医疗费用则由他个人承担；他的所有公司都没有提供资金、设备等方面的资助。
6 参与者都贡献了什么？
缺失的另一部分内容，则是关于每一位作者对研究的贡献。
尤其引发关注的，是唯一一位非中国籍的作者迈克尔·蒂姆（Michael Deem）。他是莱斯大学的教授，也是贺建奎在博士期间的导师；基因编辑婴儿事件之后，莱斯大学对他展开了调查。
《麻省理工科技评论》还提到了另一位研究者克雷格·梅洛（Craig Mello）。他是马萨诸塞州大学医学院的生物学家，同时也是 2006 年诺贝尔医学奖得主。贺建奎在文稿中提到了一种“ HEU 综合征”：在非洲，母亲感染 HIV、孩子没有感染的情况下，孩子很容易患上这种综合征。而在先前披露的贺建奎写给梅洛的邮件中，他感谢了梅洛在这一问题上的建议——那么，这位诺奖得主是否曾为贺建奎证明了这个研究的正确性呢？
论文应当被发表吗
根据《麻省理工科技评论》的说法，贺建奎曾试图发表这份论文。
在成为媒体焦点之前，贺建奎已经向著名学术期刊《自然》提交了文稿；后来也试图向可以公开论文预印本的网站 BioRxiv 和另一个权威期刊《美国医学会杂志》投稿，但最终都没有成功发表。
有学者认为，这样一份有悖论理的研究，如果成功地在学术期刊上发表了，可能会鼓励下一个贺建奎的出现。麻省理工大学的生物学教授魯道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）说：“没有一个有自尊的期刊会将它发表。”
贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会现场 | 东方ic
不过，虽不应当在学术期刊上发表，但不少学者认为，这份论文手稿应当公开。这样，专家、政府和其他的任何人都能够在网络上阅读到它，从而加深对这个研究的了解。
“这是让科学界全面了解这对双胞胎婴儿发生了什么，并且避免重蹈覆辙的好时机。”基因编辑专家穆苏努鲁评论道。例如，今年也提出要造基因编辑婴儿的俄罗斯科学家丹尼斯·雷布里科夫（Denis Rebriko），他声称自己能够优化实验、解决安全顾虑；但如果我们不了解贺建奎的实验，又如何能知道雷布里科夫所言是真是假，他的基因编辑婴儿可能会面临什么风险呢？
今年 1 月，广东省“基因编辑婴儿事件”调查组公布了初步的调查结果。
南方科技大学副教授贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。
调查组有关负责人表示，对贺建奎及涉事人员和机构将依法依规严肃处理，涉嫌犯罪的将移交公安机关处理。对已出生婴儿和怀孕志愿者，广东省将在国家有关部门的指导下，与相关方面共同做好医学观察和随访等工作。
——新华网《广东初步查明“基因编辑婴儿事件”》
在过去这一年里，每次提到基因编辑婴儿，我们总是在问：贺建奎哪儿去了？那对双胞胎怎么样了？
论文手稿并不能回答这两个问题；甚至，它让我们有了更多的疑问。但同时，它也像一个警示，尊重生命，不要拿别人的生命挑战技术和伦理的红线。
参考文献
[1] https://www.technologyreview.com/s/614764/chinas-crispr-babies-read-exclusive-excerpts-he-jiankui-paper/
[2] https://www.technologyreview.com/s/614761/nature-jama-rejected-he-jiankui-crispr-baby-lulu-nana-paper/
[3] https://www.technologyreview.com/s/614762/crispr-baby-twins-lulu-and-nana-what-happened/
[4] http://www.xinhuanet.com/local/2019-01/21/c_1124020517.htm
[5] http://www.xinhuanet.com/politics/2019-12/01/c_1125295336.htm
[6] Sheldom Krismky. Ten ways in which He Jiankui violated ethics. Nature Biotechnology. 2019 (37):19-20.
本文来自公众号：果壳（ID：Guokr42），作者： 麦麦